美國國務院 7 月 22 日宣布，已告知聯合國教育、科學及文化組織（UNESCO）秘書長阿祖萊（Audrey Azoulay）美國決定退出該組織。主要原因是美國認為繼續參與聯合國教科文組織並不符合美國國家利益。這次是美國第 3 次宣布退出聯合國教科文組織，也是川普政府執政期間第 2 次，川普第一次執政時（2018 年）就曾退出，但最早的一次是在 1984 年。
美國國務院聲明指出，聯合國教科文組織致力於推動具有爭議性的社會與文化議題，並過度聚焦於聯合國的「可持續發展目標」—— 這是一套全球主義、意識形態導向的國際發展議程，與「美國優先」的外交政策背道而馳。教科文組織接納「巴勒斯坦國」為會員國的決定尤為令人關切，這違背了美國政策，也助長了該組織內部的反以色列言論。
美國國務院聲明強調，美國將持續參與國際組織，但會更明確、更堅定地聚焦於促進美國的核心利益。
川普表示，既然WHO無意進行改革，那美國只好切斷所有關係，將經費用在其他更需要醫療救助的國家上。
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根據教科文組織憲章第二條第六款，美國退出組織的決定將於 2026 年 12 月 31 日正式生效。在此之前，美國將繼續作為教科文組織的正式會員。
美國國務院的聲明明確表達了對以色列的支持，以及一貫反對由第三國單方面承認巴勒斯坦建國的立場。去年 5 月 10 日聯合國大會上就曾有過壓倒性票數通過決議，認巴勒斯坦符合在聯合國有正式會員的資格，但在當時美國是極少數投反對票國家。在此之前，美國已於 4 月 18 日在安理會否決巴勒斯坦的入聯申請，因此當時聯大通過的決議只有象徵性質。
川普政府的「美國優先」外交政策主張退出部份多邊國際組織，聚焦於雙邊外交與美國利益最大化。川普在他 2017 到 2021 年首度執政任期間，就曾讓美國退出教科文組織、伊朗核子協議、世界衛生組織（WHO）、巴黎氣候協定以及聯合國人權理事會（U.N. Human Rights Council）。拜登上台後撤銷這些政策，重新加入或者停止退出程序。
